Rapport ADN de Nebula Genomics pour la maladie de Parkinson
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Information additionnelle
Qu’est-ce que la maladie de Parkinson? (Partie 1 de La maladie de Parkinson est-elle génétique?)
La maladie de Parkinson ou MP est le résultat de la perte lente et progressive des cellules nerveuses. Les symptômes caractéristiques sont l’akinésie (réduction ou perte de mouvement volontaire), la rigueur et les tremblements. Actuellement, il n’existe aucun remède pour cette maladie dégénérative du système nerveux, bien que les symptômes soient traitables.
La maladie de Parkinson est caractérisée par la perte prédominante de neurones producteurs de dopamine (cellules cérébrales) dans la région de la substance noire du cerveau. L’absence du neurotransmetteur dopamine conduit finalement à une réduction de l’effet activateur des noyaux gris centraux sur le cortex cérébral et donc à des troubles du mouvement notables.
Il existe un certain nombre de classifications de la maladie de Parkinson basées sur l’origine et la progression de la maladie. Ces catégories comprennent:
- Syndrome de Parkinson idiopathique (IPS) (le plus fréquent)
- Syndrome de Parkinson familial (formes génétiques, héréditaires, rares, nommés d’après le locus du gène respectif (c.-à-d. PARK1)
- Syndromes de Parkinson symptomatiques (secondaires)
- Médicamenteux (c.-à-d. Neuroleptiques avec antagonisme dopaminergique)
- Parkinsonisme vasculaire, comme dans la microangiopathie cérébrale (maladie de Binswanger)
- Post-traumatique (c.-à-d. Encéphalopathie du boxeur)
- Induit par la toxine (c.-à-d. Monoxyde de carbone, manganèse, MPTP)
- Inflammatoire (p. Ex., Après l’encéphalite léthargique, également dans les maladies cérébrales diffuses liées à des agents pathogènes telles que l’encéphalopathie VIH avancée)
- Métabolique (maladie de Wilson)
- Syndromes parkinsoniens dans le cadre d’autres maladies neurodégénératives (syndromes parkinsoniens atypiques)
- Atrophie multisystémique
- Paralysie du regard supranucléaire progressive
- Dégénérescence corticobasale
- Démence à corps de Lewy
Épidémiologie
Selon le Fondation Parkinson , la maladie touche plus de 10 millions de personnes dans le monde. Selon leurs projections, près d’un million de personnes vivront avec la maladie de Parkinson aux États-Unis d’ici 2020, ce qui est plus que le nombre combiné de personnes diagnostiquées. sclérose en plaque , dystrophie musculaire et Maladie de Lou Gehrig (ou sclérose latérale amyotrophique).
Environ 60 000 Américains reçoivent un diagnostic de MP chaque année.
L’incidence de la maladie de Parkinson augmente avec l’âge, mais on estime que quatre pour cent des personnes atteintes de la maladie de Parkinson sont diagnostiquées avant l’âge de 50 ans. Les hommes sont 1,5 fois plus susceptibles d’être atteints de la maladie de Parkinson que les femmes.
Symptômes (partie 3 de La maladie de Parkinson est-elle génétique?)
La maladie commence progressivement et progresse tout au long de la vie. Les symptômes s’aggravent à mesure que la maladie progresse et sont donc plus facilement reconnaissables. La forme la plus courante de la maladie de Parkinson commence généralement unilatéralement, dans un côté du corps. Il n’est donc pas rare que des douleurs à l’épaule et des tensions musculaires unilatérales surviennent, incitant le patient à consulter d’abord un orthopédiste.
Selon le Fondation Parkinson , dix premiers symptômes comprennent:
- Tremblement
- Petite écriture
- Perte d’odeur
- Troubles du sommeil
- Difficulté à bouger ou à marcher
- Constipation
- Une voix douce ou basse
- Visage masqué
- Étourdissements ou évanouissements
- Se pencher ou se pencher
Les principaux symptômes sont:
Akinésie et / ou bradykinésie
Cette absence générale de mouvement est une condition préalable au diagnostic de la maladie de Parkinson. C’est perceptible dans tous les mouvements. Ainsi, le jeu musculaire du visage est réduit, la parole devient calme et floue, la déglutition est retardée, la dextérité des mains diminue surtout avec les mouvements rapides (l’écriture devient plus petite), les mouvements du tronc sont difficiles et la démarche devient de petite taille et mélange.
Dans La maladie de Parkinson , cette lenteur se produit de différentes manières:
- Réduction des mouvements automatiques (comme cligner des yeux ou balancer les bras lorsque vous marchez)
- Difficulté à initier des mouvements (comme se lever d’une chaise)
- Lenteur générale des actions physiques
- L’apparition d’une immobilité anormale ou d’une diminution de l’expression du visage
Cela se traduit par des difficultés à exécuter les tâches quotidiennes, comme boutonner une chemise, couper des aliments ou se brosser les dents.
Rigidité
Il s’agit d’une raideur musculaire due à une augmentation du tonus musculaire. Elle est causée par une tension involontaire de toute la musculature striée et conduit souvent à des douleurs musculaires. Visible à l’extérieur, une légère flexion de l’articulation du coude, du tronc et du cou et plus tard des articulations du genou.
Tremblement
La tension alternée des muscles opposés produit un tremblement relativement lent qui diminue avec le mouvement. Le tremblement est plus important d’un côté du corps.
Instabilité posturale
Une diminution de la stabilité dans le maintien du corps droit se produit en raison d’une perturbation des réflexes de position. Les mouvements compensatoires réflexes petits mais rapides sont retardés, ce qui entraîne une instabilité de la démarche et de la posture. Le mouvement de rotation devient instable et les patients peuvent commencer à trébucher.
Les divers symptômes peuvent être prononcés à des degrés différents chez des patients individuels ou être complètement absents. Leur occurrence et leur gravité changent également au cours de la journée.
Les patients peuvent également souffrir d’autres maladies telles qu’une pression artérielle basse et des problèmes de sommeil.
Les causes
Les scientifiques croient qu’une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux joue un rôle dans la perte de dopamine dans le cerveau et l’apparition suivante de la maladie de Parkinson. La maladie est très diversifiée parmi les patients, les individus différant par l’âge, la progression et même l’efficacité du traitement.
Carence en dopamine
La maladie de Parkinson est une maladie dégénérative du système moteur extrapyramidal (EPS) ou des noyaux gris centraux. Elle entraîne la mort des cellules nerveuses de la pars compacta de la substance noire, qui produisent de la dopamine et la transportent à travers leurs axones dans le putamen. Les premiers signes de maladie ne sont remarqués que lorsque env. 55% à 60% de ces cellules dopaminergiques sont mortes.
La carence en dopamine conduit finalement à un déséquilibre dans la fonction des noyaux gris centraux de deux manières. Le glutamate, substance messagère, est relativement abondant. Le globus pallidus internus inhibe finalement l’activation motrice du cortex cérébral par le thalamus. Cela conduit aux principaux symptômes de la rigueur, des tremblements et de l’hypokinésie, mais aussi à un ralentissement des processus mentaux (bradyphrénie).
En plus de la carence en dopamine, des changements dans d’autres neurotransmetteurs ont également été observés. Par exemple, une carence en sérotonine, acétylcholine et noradrénaline a été trouvée dans certaines régions du tronc cérébral.
La maladie de Parkinson est-elle génétique?
La recherche et l’identification des formes héréditaires ont montré que la maladie de Parkinson n’est pas une maladie uniforme, mais un groupe hétérogène de maladies avec un spectre de manifestations cliniques et pathologiques (PARK1 à PARK13). Les antécédents familiaux sont un facteur de risque important. Les formes monogéniques de la maladie de Parkinson sont responsables d’environ cinq à dix pour cent de tous les patients qui développent la maladie de Parkinson. Parmi celles-ci, les mutations génétiques du gène de l’alpha-synucléine (gène SNCA, PARK1) présentent un intérêt particulier.
Le locus PARK1 a été cartographié dans une grande famille avec la maladie de Parkinson héréditaire dominante et la pathologie à corps de Lewy; deux autres mutations ponctuelles à haute pénétrance ont été identifiées dans de grandes familles mais pas chez des patients atteints de la maladie de Parkinson sporadique.
Fait remarquable, en 2007, des agrégats de SNCA ont été identifiés dans une partie spécifique du cerveau appelée la fraction présynaptique du tissu cérébral humain. Peut-être comme expression d’un dysfonctionnement synaptique précoce, bien que la relation exacte entre l’agrégation, le dysfonctionnement cellulaire et la mort cellulaire ne soit pas encore connue.
En plus des changements dans la séquence d’acides aminés, cependant, les duplications et les triplications conduisent également à une augmentation de la tendance de la protéine à former des oligomères et des agrégats fibrillaires, de sorte que la régulation de l’expression et de la traduction de SNCA joue un rôle important, au moins modulateur.
On pense que la génétique est à l’origine d’environ 10 à 15 pour cent de tous les Parkinson et les personnes dont des membres de leur famille sont atteints de la maladie de Parkinson courent un plus grand risque de développer la maladie. L’apparition précoce est généralement associée à de multiples copies des gènes liés à la maladie. Les mutations les plus courantes dans les gènes associés à la maladie de Parkinson comprennent LRRK2, GBA et SNCA.
LRRK2: Les mutations du gène LRRK2 ont été montré pour modifier les neurones. Des changements génétiques dans ce gène peuvent être trouvés chez jusqu’à 2% de toutes les personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Il y a au moins 20 mutations différentes qui pourraient survenir dans ce gène, certains sont plus courants, comme G2019S qui survient plus fréquemment dans les familles nord-africaines.
GBA: Ce gène code pour une protéine impliquée dans l’élimination des déchets cellulaires des cellules. Entre 5 et 10% des personnes atteintes de la maladie de Parkinson ont une mutation de ce gène. Cependant, les chances que ceux qui portent cette mutation développent la maladie de Parkinson à l’avenir sont assez faibles. Seule une poignée de mutations sur le gène GBA ont été associées à un risque accru de maladie de Parkinson.
SNCA: Ce gène est lié à la maladie de Parkinson en ce qu’il produit la protéine alpha-synucléine. Le cerveau des personnes atteintes de la maladie de Parkinson contient des amas de cette protéine, appelés corps de Lewy. On pense que des mutations dans le gène SNCA peuvent provoquer une quantité excessive de cette protéine dans leur cerveau, qui forme alors les corps de Lewy et devient toxique.
L’étude de la Fondation Parkinson, PD GENEration : Mapping the Future of Parkinson’s Disease, est la première étude nationale à proposer gratuitement des tests et des conseils génétiques à domicile aux personnes ayant un diagnostic confirmé de la maladie de Parkinson. Les patients peuvent également soumettre les résultats d’autres sites de tests génétiques comme Génomique des nébuleuses , qui offre un séquençage du génome entier 30X.
Les tests génétiques de la maladie de Parkinson recherchent généralement des mutations dans les gènes: GBA, PARK7, SNCA, LRRK2, parkin et PINK1.
Facteurs environnementaux
Outre les facteurs génétiques, plusieurs facteurs de risque environnementaux peuvent entraîner un risque accru de développer la maladie de Parkinson, bien que les études scientifiques confirmant ces associations aient été largement incohérentes. Ces facteurs comprennent:
- Blessure à la tête
- Exposition aux métaux
- Exposition aux solvants et aux polychlorobiphényles (PCB)
D’un autre côté, un lien fort a été démontré entre la MP et l’exposition aux pesticides et aux herbicides. Un de ces herbicides est le paraquat, un herbicide commercial utilisé aux États-Unis qui est interdit dans 32 pays, dont l’Union européenne et la Chine.
Diagnostic (partie 5 de La maladie de Parkinson est-elle génétique?)
Il n’y a pas de test spécifique pour diagnostiquer la maladie de Parkinson et donc le diagnostic est basé uniquement sur les antécédents médicaux, les symptômes et l’examen neurologique. Il peut être difficile de diagnostiquer la maladie de Parkinson à ses débuts, lorsque les symptômes sont minimes. Bien qu’un diagnostic initial puisse être posé par n’importe quel prestataire médical, la confirmation est généralement faite par un neurologue qualifié. Deux des quatre principaux symptômes doivent être présents sur une période de temps:
- Secousses ou tremblements
- Lenteur de mouvement, appelée bradykinésie
- Raideur ou rigidité des bras, des jambes ou du tronc
- Problèmes d’équilibre et chutes possibles, également appelées instabilité posturale
La plupart des tests tels que les tests sanguins et les tests d’imagerie peuvent être effectués pour exclure d’autres conditions pouvant être à l’origine des symptômes.
Traitement (partie 6 de La maladie de Parkinson est-elle génétique?)
Selon Clinique Mayo , le traitement est basé sur les symptômes individuels. Les méthodes de traitement de la maladie de Parkinson comprennent un seul ou une combinaison de médicaments, de chirurgie et de modifications du mode de vie, comme la thérapie physique et l’exercice. Il est important de noter que les médicaments sont utilisés pour gérer les symptômes et non pour guérir la maladie.
Médicaments
La plupart des médicaments augmentent, remplacent ou protègent la dopamine dans le cerveau.
Carbidopa-lévodopa: Le médicament le plus courant est la L-dopa (lévodopa), un précurseur de la dopamine. Ce précurseur, contrairement à la dopamine elle-même, est capable de traverser la barrière hémato-encéphalique et d’être converti en dopamine dans le cerveau. La lévodopa est associée à la carbidopa (Lodosyn), qui protège la lévodopa d’une conversion précoce en dopamine
Les nouvelles formes de lévodopa comprennent Inbrija (forme inhalée) et Duopa (forme perfusion).
Agonistes de la dopamine: Après plusieurs années de prise de L-dopa, des mouvements involontaires peuvent survenir. Pour cette raison, un traitement par un agoniste dopaminergique à action plus longue est généralement recommandé au début de la maladie de Parkinson, en particulier chez les patients plus jeunes. Au lieu de se transformer en dopamine, les agonistes de la dopamine sont différents médicaments qui imitent l’action de la dopamine et stimulent les récepteurs de la dopamine.
Bien qu’ils ne soient pas aussi efficaces que la lévodopa, ils durent plus longtemps
Les agonistes de la dopamine comprennent le pramipexole (Mirapex), le ropinirole (Requip) et la rotigotine (Neupro, administré sous forme de patch). L’apomorphine (Apokyn) est un agoniste dopaminergique injectable à courte durée d’action utilisé pour un soulagement rapide.
Inhibiteurs de la MAO B: Ce médicament aide à prévenir la dégradation de la dopamine en inhibant une enzyme qui métabolise la dopamine cérébrale.
Inhibiteurs COMT: Ce médicament prolonge légèrement l’effet de la lévodopa en bloquant l’enzyme qui décompose la dopamine. Lorsqu’ils sont pris avec la lévodopa, ils augmentent la disponibilité de la lévodopa de 40 à 90 pour cent et prolongent sa demi-vie plasmatique. Les médicaments de cette catégorie comprennent l’entacapone et la tolcapone.
Autres médicaments: D’autres médicaments plus rarement utilisés sont les anticholinergiques et l’amantadine. Les anticholinergiques étaient décrits pour aider à contrôler les tremblements. Cependant, des effets secondaires tels que troubles de la mémoire, confusion, hallucinations, constipation, sécheresse de la bouche et troubles de la miction ont conduit à ne plus les prescrire aussi souvent. L’amantadine peut apporter un soulagement à court terme, mais entraîne également des effets secondaires graves tels que des marbrures violettes sur la peau, un gonflement de la cheville et des hallucinations.
Opération
La stimulation cérébrale profonde est une intervention chirurgicale qui peut aider à soulager certains des symptômes de la maladie de Parkinson. Les chirurgiens implantent des électrodes dans une partie spécifique de votre cerveau. Les électrodes sont connectées à un générateur implanté dans votre poitrine. Les impulsions électriques envoyées à votre cerveau sont utilisées pour réduire les symptômes de la maladie.
Comme toute intervention chirurgicale, la stimulation cérébrale profonde comporte des risques, notamment des infections, des accidents vasculaires cérébraux ou des hémorragies cérébrales. Et des ajustements du système peuvent être nécessaires si un patient ne répond pas bien à la stimulation.
La stimulation cérébrale profonde est le plus souvent proposée aux personnes atteintes de la maladie de Parkinson à un stade avancé qui ont des réponses médicamenteuses instables. C’est très utile pour contrôler les tremblements. La stimulation cérébrale profonde peut stabiliser les fluctuations des médicaments, réduire ou arrêter les mouvements involontaires (dyskinésie), réduire les tremblements, réduire la rigidité et améliorer le ralentissement des mouvements.
Pour plus d’informations, des informations sur les essais cliniques et les options de traitement, visitez la Fondation Parkinson.
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