Maladie de Parkinson (Nalls, 2019)

lumières LED du cerveau

TITRE DE L’ÉTUDE: Identification de nouveaux loci de risque, perspectives causales et risque héréditaire de la maladie de Parkinson: une méta-analyse d’études d’association pangénomique

SOMMAIRE: Identification de 90 variantes génétiques associées à la maladie de Parkinson.

APERÇU: La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative causée par une réduction de la signalisation de la dopamine dans certaines régions du cerveau qui entraîne des tremblements. Cela peut nuire à diverses activités qui impliquent des mouvements musculaires, notamment la marche, la parole et l’alimentation. À ce jour, la maladie de Parkinson reste en grande partie un mystère génétique. Pour faire avancer notre compréhension des facteurs de risque génétiques de la maladie de Parkinson, cette étude a analysé les génomes de près de 1,5 million d’individus d’ascendance européenne et identifié 90 variantes génétiques, dont 38 étaient nouvelles. De nombreuses variantes se trouvaient dans des gènes actifs dans des régions du cerveau impliquées dans le contrôle du mouvement. L’étude a également identifié des associations génétiques entre la maladie de Parkinson et le tabagisme ainsi que la maladie de Parkinson et le niveau de scolarité.

LE SAVIEZ-VOUS? On pense que les régimes riches en antioxydants, en acides gras oméga-3 et en vitamine D3 et CoQ10 réduisent le risque de maladie de Parkinson. Réduire le stress et faire de l’exercice peut également aider. [SOURCE]

EXEMPLE DE RÉSULTATS: En savoir plus sur Bibliothèque de recherche sur la nébuleuse .

VARIANTES ASSOCIÉES À PARKINSON: rs356182, rs356203, rs34637584, rs35749011, rs34311866, rs62053943, rs199453, rs356228, rs7225002, rs1474055, rs7221167, rs10847864, rs5019538, rs10513789, rs823118, rs76904798, rs4698412, rs117896735, rs112485576, rs17686238, rs199351, rs1867598, rs12456492, rs76763715, rs11557080, rs35643925, rs873786, rs6854006, rs117073808, rs11150601, rs3802920, rs4101061, rs2251086, rs13294100, rs10756907, rs10797576, rs11158026, rs1293298, rs117615688, rs4653767, rs620513, rs57891859, rs141128804, rs9912362, rs896435, rs73038319, rs11683001, rs13117519, rs3104783, rs4140646, rs6658353, rs138017112, rs6808178, rs55961674, rs850738, rs72840788, rs2248244, rs6497339, rs9267659, rs979812, rs181609621, rs2295545, rs75859381, rs10221156, rs11707416, rs12497850, rs12528068, rs11610045, rs144755950, rs62333164, rs12283611, rs34025766, rs55818311, rs1450522, rs2269906, rs2904880, rs61169879, rs10748818, rs6825004, rs12951632, rs4771268, rs26431, rs6500328, rs997368, rs3742785, rs7938782, rs666463, rs1141 38760, rs11578699, rs6476434, rs11950533, rs77351827, rs12600861, rs6875262, rs9568188, rs2280104, rs76116224, rs2042477, rs8087969, rs76949143, rs8087969, rs76949143, rs4954 rs76949143, rs4954162162, rs76949143, rs4954164162, rs76949145

RESSOURCES ADDITIONNELLES:
la maladie de Parkinson
Le rôle de la dopamine

MISE À JOUR HEBDOMADAIRE: 16 novembre 2019

La maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson est une perte lentement progressive des cellules nerveuses et cérébrales. Les symptômes caractéristiques sont l’akinésie, la rigueur et les tremblements de repos. En tant que maladie neurodégénérative incurable, elle fait partie des maladies dégénératives du système moteur extrapyramidal. Environ un pour cent de la population mondiale de plus de 60 ans est touchée par cette maladie, faisant de la maladie de Parkinson la deuxième maladie neurodégénérative la plus répandue dans le monde (après la maladie d’Alzheimer).

La maladie de Parkinson est caractérisée par la mort prédominante des cellules nerveuses productrices de dopamine dans la substantia nigra, une structure du mésencéphale. L’absence d’une substance messagère appelée dopamine conduit à terme à une réduction de l’effet activateur des noyaux gris centraux sur le cortex cérébral et donc à des troubles du mouvement. La stimulation cérébrale profonde (DBS) est le traitement chirurgical le plus couramment La maladie de Parkinson .

Les principaux symptômes sont:

  • Perturbation de l’odorat
  • sautes d’humeur (irritabilité légère) avec dépression légère
  • Constipation
  • la perturbation du sommeil de rêve par des mouvements atypiques forts pendant le sommeil paradoxal
  • maladie motrice au stade principal (faible taux de dopamine)
  • Tremblements musculaires au repos, notamment sous forme de tremblements rythmiques des extrémités,
  • mouvement “hors-rond” lors d’une course plus longue
  • rigidité musculaire ou augmentation inélastique de la tension au repos,
  • mouvements ralentis, qui peuvent conduire à l’immobilité, et
  • Instabilité posturale.

La définition actuelle du syndrome de Parkinson exige que le symptôme cardinal bradykinésie ou akinésie se produise en association avec au moins l’un des autres symptômes (rigueur, tremblement ou instabilité posturale). De plus, divers troubles sensibles, végétatifs, psychologiques et cognitifs sont possibles.

À ce jour, il n’y a toujours pas de possibilité de traitement causal du syndrome de Parkinson, donc seul le traitement des symptômes est possible. Au fur et à mesure que la maladie progresse, plusieurs médicaments sont souvent associés, qui doivent être pris à des intervalles de plus en plus courts afin d’obtenir une efficacité suffisante et d’éviter les fluctuations d’efficacité. Les options thérapeutiques avancées comprennent la perfusion continue d’apomorphine, la perfusion continue de L-dopa ou la stimulation cérébrale profonde.

Maladie de Parkinson: symptômes et signes avant-coureurs de la MP
Stimulation cérébrale profonde, La source

Épidémiologie

La maladie débute généralement entre 50 et 79 ans (pic de 58 à 62 ans). Un syndrome de Parkinson peut rarement survenir avant l’âge de 40 ans. Dans le groupe d’âge de 40 à 44 ans, environ une personne sur 10 000 vit avec la maladie de Parkinson.

Le taux de manifestation de la maladie augmente avec l’âge jusqu’à environ 75 ans, puis diminue à nouveau.

Parmi les personnes de plus de 80 ans, environ 1,5 à 2% souffrent du syndrome de Parkinson et ont une qualité de vie diminuée. Aux États-Unis, environ 60 000 Américains reçoivent un diagnostic de la maladie de Parkinson chaque année. Il y a 10 millions de cas de Parkinson dans le monde.

Les causes

Carence en dopamine

La maladie de Parkinson est une maladie dégénérative du système moteur extrapyramidal (EPS) ou des noyaux gris centraux. Elle entraîne la mort des cellules nerveuses de la pars compacta de la substance noire, qui produisent de la dopamine et la transportent à travers leurs axones dans le putamen. Les premiers signes de maladie ne sont remarqués que lorsque env. 55% à 60% de ces cellules dopaminergiques sont mortes.

Maladie de Parkinson: la thérapie génique est-elle la réponse que nous recherchions? | ASGCT - Société américaine de thérapie génique et cellulaire
Causes de la maladie de Parkinson, La source

La carence en dopamine conduit finalement à un déséquilibre dans la fonction des noyaux gris centraux de deux manières. Le glutamate, substance messagère, est relativement abondant. Le globus pallidus internus inhibe finalement l’activation motrice du cortex cérébral par le thalamus. Cela conduit aux principaux symptômes de la rigueur, des tremblements et de l’hypokinésie, mais aussi à un ralentissement des processus mentaux (bradyphrénie).

En plus de la carence en dopamine, des changements dans d’autres neurotransmetteurs ont également été observés. Par exemple, une carence en sérotonine, acétylcholine et noradrénaline a été trouvée dans certaines régions du tronc cérébral.

Pesticides et maladie de Parkinson - Conseiller clinique
Causes de la maladie de Parkinson, La source

La maladie de Parkinson est-elle génétique?

La recherche et l’identification des formes héréditaires ont montré que la maladie de Parkinson (MP) n’est pas une maladie uniforme, mais un groupe hétérogène de maladies avec un spectre de manifestations cliniques et pathologiques (PARK1 à PARK13). Les formes monogéniques de la maladie de Parkinson sont responsables d’environ cinq à dix pour cent de tous les patients atteints de la maladie de Parkinson.

Parmi celles-ci, les mutations génétiques du gène de l’alpha-synucléine (gène SNCA, PARK1) présentent un intérêt particulier, puisque l’alpha-synucléine (SNCA) est la composante majeure de ce qu’on appelle les corps de Lewy dans la maladie de Parkinson familiale et sporadique.

Le locus PARK1 a été cartographié dans une grande famille avec la maladie de Parkinson héréditaire dominante et la pathologie à corps de Lewy; deux autres mutations ponctuelles à haute pénétrance ont été identifiées dans de grandes familles mais pas chez des patients atteints de la maladie de Parkinson sporadique.

Fait remarquable, en 2007, des agrégats de SNCA ont été identifiés dans une partie spécifique du cerveau appelée la fraction présynaptique du tissu cérébral humain. Peut-être comme expression d’un dysfonctionnement synaptique précoce, bien que la relation exacte entre l’agrégation, le dysfonctionnement cellulaire et la mort cellulaire ne soit pas encore connue.

En plus des changements dans la séquence d’acides aminés, cependant, les duplications et les triplications conduisent également à une augmentation de la tendance de la protéine à former des oligomères et des agrégats fibrillaires, de sorte que la régulation de l’expression et de la traduction de SNCA joue un rôle important, au moins modulateur.

Des changements dans les régions régulatrices du gène SNCA pourraient également être associés à un risque plus élevé de développer la maladie de Parkinson. Plusieurs études ont trouvé des associations de différents variants génétiques (polymorphismes mononucléotidiques; SNP) dans la région du promoteur et d’autres segments de séquence du gène SNCA avec la maladie de Parkinson sporadique (PD Gene Database). Des études de 2008 suggèrent une association possible de SNP uniques également dans la séquence non codante avec le niveau d’expression de SNCA.

Des études plus récentes suggèrent également une composante auto-immune. Par exemple, la détection des peptides α synucléine, qui en tant qu’antigènes dans des conditions de laboratoire conduisaient à l’activation de molécules MHC fréquemment altérées précédemment identifiées, a réussi. Certaines des découvertes les plus significatives sur le rôle de l’α synucléine dans le développement de la maladie au niveau cellulaire ont été obtenues à partir d’expériences avec des lignées de sélection génétiquement modifiées du nématode Caenorhabditis elegans.

La majorité des cas, environ 85%, de la maladie de Parkinson ne sont pas héréditaires. Cependant, les personnes qui commencent à La maladie de Parkinson est plus susceptible d’en avoir hérité. Avoir des antécédents familiaux de maladie de Parkinson peut augmenter le risque que vous en souffriez. Avoir un membre de la famille au premier degré atteint de la maladie de Parkinson augmente le risque à 3%. Les mutations de lrrk2 sont la cause la plus héréditaire de la maladie de Parkinson. Les gènes lrrk2 sont responsables de 5% des cas familiaux de Parkinson.

Les tests génétiques de la maladie de Parkinson recherchent généralement des mutations dans les gènes: GBA, PARK7, SNCA, LRRK2, parkin et PINK1.

Facteurs environnementaux

En tant que déclencheurs externes de la maladie de Parkinson, certaines toxines, appelées neurotoxines, qui endommagent la substantia nigra, jouent un rôle dans le diagnostic. Ceux-ci étaient généralement ingérés par les personnes touchées, soit au cours de leur travail, soit en tant que toxines environnementales.

En Californie, au début des années 1980, la consommation intraveineuse de péthidine contaminée au MPTP (1-méthyl-4-phényl-1,2,5,6-tétrahydropyridine) a provoqué des symptômes de type Parkinson chez les jeunes toxicomanes après une courte période, ce qui pourrait être traité avec succès par la L-dopa (voir ci-dessous). L’effet du MPTP est qu’il est converti dans le cerveau en la molécule MPP + (1-méthyl-4-phénylpyridinium) activement toxique.

Cette molécule est de structure similaire à une molécule de dopamine, de sorte qu’elle peut pénétrer dans les cellules nerveuses productrices de dopamine via le système de transport de la dopamine. Au fur et à mesure que le MPP + s’accumule dans les cellules, il déploie de plus en plus son effet toxique en supprimant d’importants processus métaboliques.

Dans ce contexte, l’herbicide paraquat est suspecté d’augmenter le risque de syndrome de Parkinson. Paraquat est structurellement très similaire à MPP +. Des études menées au Canada ont montré une corrélation entre l’utilisation de grandes quantités de paraquat et un nombre bien supérieur à la moyenne de cas de Parkinson dans la population de la région en question.

Un autre pesticide considéré comme causant la maladie de Parkinson est l’insecticide roténone. Dans les expérimentations animales, il a pu être démontré que l’absorption de la roténone conduit à la libération d’alpha-synucléine (SNCA), une protéine produite naturellement dans le corps qui, analogue à MPP +, a un effet toxique sur les cellules nerveuses productrices de dopamine et peut provoquer leur dégénérescence.

En France, la maladie de Parkinson est reconnue comme maladie professionnelle des agriculteurs depuis 2012 s’ils sont en contact avec des pesticides depuis au moins dix ans.

En outre, des agents de nettoyage contenant du trichloréthylène et du perchloréthylène, de l’octénol, un produit métabolique naturel des moisissures, des traumatismes cranio-cérébraux (SHT; «traumatismes crâniens fermés») et des infections, sont également connus pour causer la maladie de Parkinson.

Symptômes de la maladie de Parkinson

La maladie commence insidieusement puis progresse tout au long de la vie du patient, les symptômes deviennent plus forts au cours de la maladie et sont donc plus faciles à reconnaître. Le syndrome de Parkinson idiopathique commence généralement unilatéralement (et reste plus grave au cours de sa progression); les premiers signes comprennent un balancement réduit et plus tard manquant d’un bras pendant la marche. Il n’est pas rare que des douleurs à l’épaule et une tension musculaire unilatérale se produisent, ce qui conduit d’abord le patient à un chirurgien orthopédiste.

Améliorer la vie des femmes atteintes de la maladie de Parkinson | PCORI
Symptômes de la maladie de Parkinson, La source

Le syndrome de Parkinson se définit par la présence d’une bradykinésie ou d’une akinésie.Cette absence générale de symptômes moteurs est un préalable au diagnostic d’un syndrome de Parkinson, et l’un des trois autres symptômes majeurs (rigueur, tremblements, instabilité posturale)

Rigueur

Il s’agit d’une raideur musculaire due à une augmentation du tonus musculaire. Elle est causée par une tension involontaire de toute la musculature striée et conduit souvent à des douleurs musculaires. Visible à l’extérieur, une légère flexion de l’articulation du coude, du tronc et du cou et plus tard des articulations du genou.

Le mouvement passif des articulations des membres supérieurs et inférieurs donne lieu au phénomène dit de roue dentée, dans lequel il apparaît que le mouvement dans l’articulation du coude s’exécute sur une roue dentée qui freine le mouvement à intervalles alternés. [38] Les groupes musculaires proches du corps sont souvent plus sévèrement touchés (rigueur axiale). Une malposition incurvée du tronc du corps due à l’augmentation du tonus est connue sous le nom de camptocormie

Tremblement de repos

La tension mutuelle des muscles opposés provoque un tremblement relativement lent (tremblement de l’antagoniste – quatre à six battements par seconde, rarement jusqu’à neuf battements par seconde), qui diminue avec le mouvement. Il est typique du syndrome de Parkinson idiopathique (75%) et moins typique du syndrome de Parkinson atypique (25%), le tremblement est également accentué unilatéralement. Le tremblement est le symptôme le plus évident, mais il se produit également comme un tremblement essentiel ou dans des troubles cérébelleux, de sorte qu’il peut conduire à des diagnostics erronés.

Instabilité posturale

Les personnes atteintes de la maladie de Parkinson ont une stabilité réduite lorsque le maintien du corps droit est causé par une perturbation des réflexes de position. Les mouvements compensatoires réflexes petits mais rapides sont retardés, ce qui entraîne une démarche et une insécurité debout.

Le mouvement de rotation devient instable et les patients commencent à trébucher. Ils ont peur de tomber; cette peur de tomber peut les altérer en plus de leur handicap moteur. Si les réflexes de positionnement sont sévèrement altérés à un stade précoce, un syndrome de Parkinson atypique doit être envisagé.

Les autres symptômes liés à la maladie de Parkinson comprennent:

  • Symptômes de sensibilité
  • Troubles sensoriels (dysesthésies)
  • La douleur survient en particulier dans les articulations et les muscles (voir ci-dessus).
  • Troubles végétatifs
  • Une pommade pour le visage (peau du visage grasse et brillante) résulte d’une production accrue de sébum (associée à une hypomimie dans le contexte d’une akinésie existante).
  • des troubles de la régulation circulatoire (hypotension orthostatique) surviennent à la suite de l’augmentation du tonus.
  • Tremblement de repos
  • tremblement lent
  • Instabilité posturale
  • problèmes de sommeil
  • problèmes d’équilibre

Pour plus d’informations, des informations sur les essais cliniques et les options de traitement, visitez la Fondation Parkinson.